兵庫、大阪で連続殺人事件が発生。事件の被害者はともに、至近距離からこめかみを撃たれて死亡。頭文字Aの場所でイニシャルAの人物が、頭文字Bの場所でイニシャルBの人物が…と、アルファベット順の連続殺人が、アガサ・クリスティの古典的名作ミステリー「ABC殺人事件」の模倣だと社会は震撼する。しかも「ABCキラー」と名乗る犯人から、警察と火村英生(斎藤工)宛てに挑戦状まで届く。
火村と有栖川有栖(アリス・窪田正孝)は、さっそく警察への捜査協力を開始。最近、ひきこもり気味だった火村の目に輝きが戻ったのを嬉しそうに見守る篠宮時絵(夏木マリ)。
捜査を開始したふたりの前に、突如、新聞記者・因幡丈一郎(佐藤隆太)が現れ、火村を挑発。そして、被害者2人の“接点”を教える。それは「シャングリラ十字軍」――火村と因縁の関係にあり、消息不明の諸星沙奈絵(長谷川京子)が率いる過激派テロ集団だった!
そんな中、今度は京都でCの事件が発生。さらに、Cの被害者の元妻でパーカッション奏者・花井唯子(高橋メアリージュン)がなぜかアリスに執拗に接近する。次々と現れる謎多き人物たち…。
貴島朱美(山本美月)と、友人の渋谷千尋(松永渚)、堂本茉奈(山本亜依)らも動揺を隠せない。
火村の捜査に役立ちたいと事件を追う貴島朱美(山本美月)は、因幡と一触即発状態に陥り…。
兵庫県警・鹿田弘至(長谷川初範)、大阪府警・海原晴美(濱田マリ)、京都府警・曽我部修(前田公輝)、八十田宗則(マキタスポーツ)ら3府警も総力戦での捜査を展開するが、一向に捜査に進展は見られない。そして、ついにDの事件が起こる。だが、その犯行現場で火村はふと強い違和感を覚え…!?